Cinco ARNs de interferencia diseñados para bloquear tres polimorfismos en el gen de la Huntingtina, permitirían establecer un tratamiento terapéutico para el 75 % de los pacientes con Enfermedad de Huntington
Entre los múltiples desórdenes neurodegenerativos, la Enfermedad de Huntington (EH) es quizás la mejor candidata para el tratamiento con pequeños ARNs de interferencia (siRNAs). Invariablemente fatal, la Enfermedad de Huntington (EH) es causada por una expansión de tripletes de CAGs en el gen de la Huntingtina, generando un largo tracto de poliglutaminas que le confiere a la proteína una función tóxica. El silenciamiento del ARNm de la Huntingtina podría proveer un efecto terapéutico, pero sólo si el ARN de interferencia puede distinguir entre el alelo normal y el mutado, y otros alelos portadores de expansiones de CAGs.
El desarrollo de siRNAs que pueden reconocer polimorfismos que se encuentran sólo en el alelo normal o mutado proveen de una alternativa terapéutica, porque permiten preservar la expresión de la Huntingtina normal, la cual contribuye notoriamente al correcto funcionamiento neuronal.
La secuenciación de 22 polimorfismos en muestras correspondientes a 225 individuos con Enfermedad de Huntington y sus correspondientes controles, permitió identificar que el 48 % de la población es heterocigota, es decir tiene en una única dosis un polimorfismo, asociado a la presencia de Enfermedad de Huntington. Existen, además otros múltiples polimorfismos en heterocigosis.Como consecuencia de este hallazgo, se han podido identificar 5 ARNs de interferencia que, bloqueando tres polimorfismos de nucleótido único podrían ser utilizados para el tratamiento del 75 % de los pacientes con Enfermedad de Huntington de USA y Europa. Por lo tanto, se han diseñado y validado los 5 siRNAs para bloquear los tres polimorfismos de nucleótido único, sentando de este modo las bases para la primera estrategia terapéutica molecular racional para Enfermedad de Huntington.
Traducido por: Dra. Claudia Perandones - Genetista (Información comentada en la Reunión de Familias de Huntington realizada en la Fac. de Medicina de Bs As el 14/06/2010)
